B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是起源于B淋巴细胞的恶性淋巴系统肿瘤，主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤等[1,2]。DLBCL为具有高度异质性的侵袭性肿瘤，恶性程度高、疾病进展快、死亡率较高，严重危及患者生命[2,3]。目前在临床上DLBCL的1线治疗主要为免疫化疗，可使部分患者获得治愈，但仍有约40%左右患者1线治疗后出现复发或难治[3]。复发/难治性（R/R）DLBCL的治疗仍是临床面临的严峻挑战。 随着对DLBCL分子机制的深入了解，针对不同分子机制的新药及新疗法不断涌现，为R/R DCBCL患者带来了更多治疗选择。其中嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在R/R DCBCL的治疗中展现出瞩目的应用前景。我国全自主研发的靶向CD19 CAR-T细胞治疗产品纳基奥仑赛注射液（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）治疗R/R NHL的II期临床研究目前在开展中。在2022年12月，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理了纳基奥仑赛注射液治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病的新药上市申请（NDA），并纳入优先审评，纳基奥仑赛有望成为中国治疗白血病领域首个获批上市的CAR-T产品。 纳基奥仑赛这一中国原研产品在R/R NHL领域的疗效如何？在正在进行临床试验的他/她们身上已观察到疗效！这一期医脉通将带您了解复发难治的他/她们与纳基奥仑赛一起抗击DLBCL的旅程，并特别邀请中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、邹德慧教授和合源生物CEO吕璐璐博士进行精彩点评。 治疗路坎坷，CAR-T引领难治性DLBCL患者走上坦途 人生无常，2位患者正值壮年却突遭横祸，均确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤-非特指型（DLBCL-NOS）。DLBCL是最常见的NHL亚型，具有高度侵袭性，可以累及任何组织和器官，淋巴结外病变比例可达40%～60%[2,4]。然而雪上加霜，2例DLBCL患者均伴有MYC、BCL2双表达和TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53缺失等不良预后因素[2]，此类患者通常预后很差，疾病极易进展。 一位年近半百的女性患者确诊时为II期，自2019年10月起按照临床指南推荐使用标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）方案治疗8个疗程，于次年2月获得完全缓解，然而好景不长，同年8月即复发。随后该患者接受了多药联合化疗，但经2个周期的挽救治疗后疾病仍未控制并出现快速进展，最大病灶增长至6cm，临床诊断为难治性DLBCL。 另一位同样伴有多种不良预后因素的青年女性患者确诊时为I期，但其治疗之路更加坎坷。自2020年11月起，患者一线先后接受R-CDOP、F-DHAP等3种不同化疗方案，经治疗后疾病仍未获得缓解，诊断为原发难治性DLBCL；此后，至2021年2月止患者辗转接受了包括PD-1（程序性死亡受体-1）在内的三种不同疗法，然而仍无法延缓病程的进展。 难治性DLBCL通常预后较差，两位患者的人生之路都只是接近半程，然而艰辛的治疗过程几乎磨灭了他们的生活希望。两位患者分别于2020年12月和2021年3月参加了纳基奥仑赛治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤临床试验并接受一针CAR-T细胞回输，并都在治疗后的三个月内达到完全缓解！后续两位患者在严密的监测和病情观察下，均处于良好的恢复状态，并且未使用新的抗肿瘤治疗。截至目前，两位患者保持完全缓解状态已超过24个月，保持无病生存，状况良好。 求生路漫漫，纳基奥仑赛终结淋巴瘤患者二十年艰难治疗旅程 从“恰同学少年”时便疾病缠身，经治疗获得缓解后一度以为病情得到有效控制，却不曾想数十年后肿瘤再次复发！这位自2002年便确诊为FL（滤泡性淋巴瘤）的中年患者历经二十余年的治疗，其漫长求医路令人叹息，何处才是光明的彼方？ 尽管FL是一种惰性淋巴瘤，但Ⅲ/Ⅳ期FL仍不可治愈，部分患者会转化为大B细胞淋巴瘤或者存在大B细胞成分，这部分患者的治疗等同于DLBCL。这位患者在2002年5月确诊FL后，接受R-CEOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案治疗达到疾病稳定，不料却在2017年复发。患者期间不断转换治疗方案，但于2020年疾病进展并转化为大B细胞淋巴瘤，患者共接受过六线、八种多药联合化疗方案治疗，历经坎坷，但疾病仍不能有效控制，并出现快速进展，入组前累及全身多处淋巴结并伴有2个结外器官的侵犯，肿瘤负荷——肿瘤径线乘积（SPD）高达13572mm2，诊断为难治性FL转化的大B细胞淋巴瘤。 漆黑长夜，踽踽独行，不知黎明何时亮起？纳基奥仑赛临床试验为患者带来了希望的曙光！该患者于2020年12月接受纳基奥仑赛一针CAR-T细胞回输，治疗第1个月即获得免疫应答，并于第3个月时获得完全缓解。至今已两年，仍保持完全缓解状态，也逐渐回归正常生活，不再担心受怕，纳基奥仑赛为难治性FL转化的大B细胞淋巴瘤患者吃下一颗定心丸！ 大咖点评
几位患者的经历各有不同，与肿瘤搏斗的过程也充满艰辛，但大家都在CAR-T的一路守护下，得以继续书写各自人生的精彩篇章。对此，邱录贵教授、邹德慧教授和吕璐璐博士作了精彩点评。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授
淋巴瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例约10万，且发病率呈逐年增高的趋势，靶向CD20单抗药物的上市延长了淋巴瘤患者的生存，但仍有60%患者会进展到R/R B-NHL，预后差且严重危及患者生命。CAR-T疗法正在逐步改变B-NHL的治疗格局与预后。中国自主研发的纳基奥仑赛治疗R/R B-NHL取得长生存的病例报告，为我们改变和治愈R/R B-NHL树立了新的信心。期望临床早日获批，让更多R/R B-NHL患者获益于此药物，实现长期生存。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邹德慧教授
复发/难治一直是阻碍DLBCL治疗领域发展的“大山”。据统计，经R-CHOP方案化疗只有约60%的患者能治愈；患者复发后再次治疗往往难以取得满意的疗效，并逐渐进展为R/R DLBCL[3]。如何减少患者的复发，提高DLBCL的近期和远期疗效，已经成为领域内的治疗难题。
CAR-T是目前最受瞩目的细胞免疫疗法，也是最有希望治愈肿瘤的免疫疗法之一。纳基奥仑赛是中国自主研发的CAR-T产品，在我们团队牵头开展的纳基奥仑赛治疗R/R B-NHL的关键注册临床试验中，纳基奥仑赛显示出良好的疗效且不良反应可耐受[6]。
上述3例患者在我中心参加纳基奥仑赛相关临床试验后，自CAR-T回输至随访的时间均超过24个月。可以说，纳基奥仑赛结束了这些患者难治的现状，也为此类患者增加了实现“长生存“的信心。期待惠及更多血液患者；也期待有更多专家同道加入，不断开展研究，让纳基奥仑赛为更多R/R NHL患者的人生之路保驾护航。
合源生物CEO吕璐璐博士
特别感动在纳基奥仑赛注射液的多个适应症的注册临床研究中看到越来越多的患者获得长期生存获益！越来越多的纳基奥仑赛注射液注册临床研究中的白血病患者和淋巴瘤患者在接受CAR-T治疗后无病生存超过两年，基本回归正常生活。纳基奥仑赛注射液治疗成人R/R B-ALL的新药上市申请正在国家药监局的优先审评程序中，中国首个自主创新CD19 CAR-T产品同时也是中国白血病领域首个CAR-T产品有望年内上市。纳基奥仑赛注射液治疗淋巴瘤（R/R B-NHL）和儿童和青少年R/R B-ALL的注册临床研究正在进行中，我们将持续推进纳基奥仑赛注射液适应症拓展，为更多患者带来新生！
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1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南（2023）[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.4. -
2. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 淋巴瘤诊疗指南 (2022年版). -
3. 胡亚丽.CHOP化疗方案联合造血干细胞移植在治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中的应用价值[J].罕少疾病杂志,2023,30(5):91-92. -
4. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗指南（2022版）, 2022. -
5. 陈晓丽,于慧,孔祥图等.非霍奇金淋巴瘤药物研究进展[J].药学进展,2022,46(06):412-426. -
6. Wei Liu, Dehui Zou, et al. Poster on ASH 2022. Abstract 2009.
关于合源生物
合源生物创立于2018年6月，是细胞与基因创新技术驱动的新一代生物医药企业，深度合作国家一流院所与临床研究中心，构建以CAR技术平台、iPSCs技术平台以及基因编辑技术平台等为核心的国际化新药研发创新体系，专注于免疫细胞治疗等创新型药物研发和商业化，致力于打造全球领先的细胞治疗药物研发、临床转化与商业化平台。
公司首个核心产品CNCT19细胞注射液（Inaticabtagene Autoleucel）是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，拥有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺，先后获得国家药品监督管理局三项新药临床试验许可（IND），用于治疗成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病、治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤和治疗儿童和青少年复发或难治B细胞型急性淋巴细胞白血病，并获得国家药品监督管理局药品审评中心“突破性治疗药物”认定和美国FDA孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD）。国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理CNCT19细胞注射液治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病的新药上市申请（NDA）并纳入优先审评，有望成为中国白血病治疗领域首个上市的CAR-T产品和首个上市的全自主创新的靶向CD19 CAR-T产品。2023年3月，CNCT19细胞注射液用于治疗成人r/r B-ALL IND申请也获得美国食品药品监督管理局（U.S.FDA）许可。
公司坚持以满足临床需求为导向，通过严格的细胞治疗产品生产和质量体系，为患者打造安全、高效、可及的免疫细胞治疗产品，持续打造极具扩展性的具有国际竞争力的创新管线，覆盖血液肿瘤、实体肿瘤及自身免疫性疾病等非肿瘤疾病领域，涵盖创新型单、多靶点产品、通用型细胞治疗产品等10余种管线产品。此外，公司具有世界一流研发技术平台，工艺开发平台，质量控制体系以及商业化生产基地，并且已于2021年6月获得天津市首张细胞药物《药品生产许可证》。公司拥有多项发明专利，入选国家科技部国家重点研发计划项目即“科技助力经济2020重点专项项目”。
